倒叙，科学家安德烈（大卫·海迪生 David Hedison饰）的美貌妻子海琳（帕特丽夏·欧文斯 Patricia Owens饰）打来电话，向安德烈的弟弟弗朗索瓦（文森特·普莱斯 Vincent Price饰）求助。她向弗朗索瓦和警探坦白，自己刚刚杀害了丈夫安德烈。案发前，安德烈痴迷研发他的时空交错机器，这个机器能够将人体分解传输到另一个地方再重组。可他万万没有想到的是：正在他埋头实验的时候，一只闯进来的丑陋苍蝇飞进了机器…… 这部由二十世纪福克斯公司于1958年推出的低成本科幻片《苍蝇》，可谓史上经典“变蝇人”的开山鼻祖。二十世纪福克斯公司相继推出1959年的《变蝇人回归》和1965年的《苍蝇的诅咒》。此后“苍蝇热”一发不可收拾，影响了八十年代的同类电影：1986年翻拍的《变蝇人》更加注重恐怖视觉的处理，荣获奥斯卡最佳化妆奖，而在1989年推出《变蝇人2》接力演绎“苍蝇热”。
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在爱人神秘信件的召唤下，詹姆斯（杰瑞米·艾文 饰）重新回到了充满着秘密和诡谲的寂静岭。但当他踏入这座小镇的那一刻却开始了无尽极限逃生模式：永不停歇的防空警报撕裂耳膜，漫天余烬笼罩大地，熟悉的街道扭曲成噬人的迷宫，三角屠夫、无脸血腥护士、未知诡异生物无处不在，步步紧逼。现实与幻象在寂静岭彻底崩塌，詹姆斯一边躲避致命追杀，一边试图用破碎的记忆拼凑出真相。
小说家丹尼尔（奥斯卡·马丁内兹 Oscar Martínez 饰）从刚出道起事业就顺风顺水，如今更是获得了诺贝尔文学奖的殊荣，攀登上了职业的顶峰，然而这荣誉却并未带给他满足，恰恰相反，丹尼尔担心名声和财富会夺走他文学创作上的灵感与锋芒。 一晃眼五年过去，丹尼尔热度不减，邀约和奖项不断，可冷淡而又避世的他只教助手一一回绝。一封来自小镇萨拉斯的信吸引了丹尼尔的注意，萨拉斯是他阔别已久的故乡，如今邀请他踏上故土，接受“杰出公民”的奖项，在未告知媒体和朋友们的情况下，丹尼尔独自踏上了返乡的旅途，在那里，他再度见到了曾经的恋人艾琳（安德丽娅·弗里杰里奥 Andrea Frigerio 饰），如今的艾琳早已经嫁为人妻，而她的丈夫正是丹尼尔的旧友安东尼奥（达迪·布列瓦 Dady Brieva 饰）。
缇娜（安娜·哈金森 Anna Hutchison 饰）带着十二岁的女儿贝斯（特丽莎·贝特曼 Talitha Bateman 饰）于午夜走在回家的路上，遇见了一群小混混，小混混们强暴了缇娜，贝斯作为目击证人将施暴者们的面容牢牢记在了心底。在法庭上，贝斯当庭指认了凶手，然而，被告方找来了一位毫无道德底线并且巧舌如簧的律师，他们联手栽赃缇娜，颠倒是非黑白，而法官也只想息事宁人。 约翰（尼古拉斯·凯奇 Nicolas Cage 饰）是一名从业多年的老警官，虽然表面风光，但实际上他正在遭遇人生的中年危机。缇娜的案件激发起了约翰内心里熄灭已久的正义感，他决定挺身而出帮助这对可怜的母女。